Γιατί κάποιοι άνθρωποι την γλυτώνουν από λοιμώξεις που αρρωσταίνουν άλλους

Γιατί κάποιοι άνθρωποι την γλυτώνουν από λοιμώξεις που αρρωσταίνουν άλλους;

Πρόκειται για ένα μεγάλο γρίφο των μολυσματικών ασθενειών:

Γιατί κάποιοι άνθρωποι δεν επηρεάζονται φαινομενικά από ασθένειες που βλάπτουν άλλους;

Κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19, το είδαμε αυτό να συμβαίνει ξανά και ξανά, όταν ολόκληρες οικογένειες αρρωσταίνουν εκτός από ένα ή δύο τυχερά μέλη της οικογένειας.

Και στα αποκαλούμενα περιστατικά υπερδιασποράς που μολύνουν πολλούς, λίγοι τυχεροί συνήθως βγαίνουν με την υγεία τους άθικτη. Μήπως ο ιός δεν εισήλθε ποτέ στον οργανισμό τους;

Ή μήπως κάποιοι άνθρωποι έχουν κωδικοποιημένη στα γονίδιά τους μία φυσική αντίσταση σε παθογόνους μικροοργανισμούς στους οποίους δεν έχουν εκτεθεί ποτέ στο παρελθόν;

Η ανθεκτικότητα στις μολυσματικές ασθένειες είναι κάτι πολύ περισσότερο από μια επιστημονική απορία και η μελέτη του τρόπου λειτουργίας της μπορεί να αποτελέσει ένα δρόμο για τον περιορισμό μελλοντικών κρουσμάτων.

“Στην περίπτωση που θα μπορούσαμε να εντοπίσουμε τι κάνει κάποιους ανθρώπους ανθεκτικούς, αυτό αμέσως ανοίγει δρόμους για θεραπευτικές αγωγές που θα μπορούσαμε να εφαρμόσουμε σε όλους αυτούς τους άλλους ανθρώπους που πάσχουν από την ασθένεια”, λέει ο András Spaan, MD, μικροβιολόγος στο Πανεπιστήμιο Rockefeller της Νέας Υόρκης.

Ο Spaan συμμετέχει σε μια διεθνή προσπάθεια για τον εντοπισμό γενετικών παραλλαγών που γλιτώνουν τους ανθρώπους από το να μολυνθούν από τον SARS-CoV-2, τον ιό που προκαλεί την COVID-19.

Υπάρχουν πολλές περισσότερες έρευνες σχετικά με το τι προκαλεί την τάση για προσβολή από μολυσματικές ασθένειες σε σχέση με την ανθεκτικότητα σε αυτές.

Ωστόσο, μερικοί ερευνητές διερευνούν την ανθεκτικότητα σε ορισμένες από τις πιο κοινές και θανατηφόρες μολυσματικές ασθένειες στον κόσμο και σε μερικές περιπτώσεις έχουν ήδη μεταφράσει αυτές τις γνώσεις σε θεραπείες.

Ίσως το ισχυρότερο παράδειγμα για το πώς τα ιδιότυπα γονίδια λίγων μόνο ανθρώπων μπορούν να εμπνεύσουν θεραπείες που θα βοηθήσουν πολλούς προέρχεται από την έρευνα για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), τον ιό που προκαλεί το σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS).

Μια γενετική ιδιορρυθμία

Στα μέσα της δεκαετίας του 1990, διάφορες ομάδες ερευνητών εντόπισαν ξεχωριστά μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που ονομάζεται CCR5 και συνδέεται με την αντίσταση στη μόλυνση από τον ιό HIV.

Το γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη στην επιφάνεια ορισμένων λευκών αιμοσφαιρίων που βοηθά στην οργάνωση της κίνησης άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος για την καταπολέμηση των λοιμώξεων.

Ο HIV, εν τω μεταξύ, χρησιμοποιεί την πρωτεΐνη CCR5 για να τον βοηθήσει να εισέλθει στα λευκά αιμοσφαίρια που μολύνει.

Η μετάλλαξη, γνωστή ως Δέλτα 32, έχει ως αποτέλεσμα μια βραχύτερη από το συνηθισμένο πρωτεΐνη που δεν φτάνει στην επιφάνεια του κυττάρου.

Τα άτομα που φέρουν δύο αντίγραφα της μορφής Δέλτα 32 του CCR5 δεν έχουν καθόλου πρωτεΐνη CCR5 στο εξωτερικό των λευκών αιμοσφαιρίων τους.

Οι ερευνητές, με επικεφαλής τον μοριακό ανοσολόγο Philip Murphy, MD, στο Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων στην Bethesda, MD, έδειξαν το 1997 ότι τα άτομα με δύο αντίγραφα της μετάλλαξης ήταν ασυνήθιστα συχνά μεταξύ μιας ομάδας ανδρών που διέτρεχαν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο έκθεσης στον HIV, αλλά δεν είχαν ποτέ προσβληθεί από τον ιό.

Και από τους περισσότερους από 700 οροθετικούς ανθρώπους, κανένας δεν έφερε δύο αντίγραφα του CCR5 delta 32.

Οι φαρμακευτικές εταιρείες χρησιμοποίησαν αυτές τις γνώσεις για να αναπτύξουν φάρμακα για τον αποκλεισμό του CCR5 και την καθυστέρηση της ανάπτυξης του AIDS.

Για παράδειγμα, το φάρμακο Maraviroc, το οποίο κυκλοφορεί στην αγορά από την Pfizer, εγκρίθηκε για χρήση σε οροθετικά άτομα το 2007.

Μόνο λίγα παραδείγματα αυτού του είδους της έμφυτης, γενετικά καθορισμένης πλήρους αντίστασης στη μόλυνση έχουν ποτέ αναφερθεί.

Όλα αφορούν μόρια της κυτταρικής επιφάνειας που πιστεύεται ότι βοηθούν έναν ιό ή άλλο παθογόνο να εισέλθει στο κύτταρο.

Αποκλεισμός της ασθένειας

“Το πρώτο βήμα για κάθε ενδοκυτταρικό παθογόνο είναι η είσοδος στο εσωτερικό του κυττάρου.

Και αν λείπει η πόρτα, τότε ο ιός δεν μπορεί να πραγματοποιήσει το πρώτο βήμα στον κύκλο ζωής του”, λέει ο Murphy.

“Η είσοδος στο εσωτερικό του κυττάρου είναι θεμελιώδους σημασίας”.

Οι αλλαγές στα μόρια της κυτταρικής επιφάνειας μπορούν επίσης να καταστήσουν κάποιον πιο πιθανό να εμφανίσει λοίμωξη ή σοβαρή ασθένεια.

Μια τέτοια ομάδα μορίων της κυτταρικής επιφάνειας που έχει συνδεθεί τόσο με την αύξηση όσο και με τη μείωση του κινδύνου διαφόρων λοιμώξεων είναι τα αντιγόνα της ομάδας αίματος.

Τα πιο γνωστά μέλη αυτής της ομάδας είναι τα μόρια που καθορίζουν τις ομάδες αίματος Α, Β και Ο.

Οι επιστήμονες έχουν επίσης εντοπίσει ένα παράδειγμα πλήρους ανθεκτικότητας στη μόλυνση που περιλαμβάνει αυτά τα μόρια. Το 2003, οι ερευνητές έδειξαν ότι οι άνθρωποι που στερούνται ένα λειτουργικό αντίγραφο ενός γονιδίου γνωστού ως FUT2 δεν μπορούν να μολυνθούν από τον ιό Norwalk, έναν από τους περισσότερους από 30 ιούς της οικογένειας των νοροϊών που προκαλούν ασθένειες στο πεπτικό σύστημα.

Το γονίδιο FUT2 κωδικοποιεί ένα ένζυμο που καθορίζει εάν τα αντιγόνα της ομάδας αίματος βρίσκονται ή όχι στο σάλιο και σε άλλα σωματικά υγρά ενός ατόμου, καθώς και στα ερυθρά αιμοσφαίρια του.

“Δεν είχε σημασία με πόσα σωματίδια ιού διεγείραμε ένα άτομο, εφόσον δεν είχε αυτό το πρώτο ένζυμο, δεν μολυνόταν”, λέει η ερευνήτρια Lisa Lindesmith, ιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill.

Τέλος ο νοροϊός

Ο Norwalk είναι ένας σχετικά σπάνιος τύπος νοροϊού. Αλλά η ανεπάρκεια του FUT2 παρέχει επίσης κάποια προστασία έναντι των πιο κοινών στελεχών του νοροϊού, γνωστών ως GII.4, που έχουν σαρώσει περιοδικά τον κόσμο κατά το τελευταίο τέταρτο του αιώνα.

Οι ασθένειες αυτές επιβαρύνουν ιδιαίτερα τα παιδιά στον αναπτυσσόμενο κόσμο, προκαλώντας υποσιτισμό και συμβάλλοντας σε θανάτους βρεφών και παιδιών.

Αλλά η πρόοδος στη μετάφραση αυτών των γνώσεων σχετικά με τη γενετική αντοχή σε φάρμακα ή άλλα πράγματα που θα μπορούσαν να μειώσουν το βάρος των νοροϊών είναι αργή.

“Το μεγαλύτερο εμπόδιο εδώ είναι η έλλειψη δυνατότητας μελέτης του ιού εκτός του ανθρώπου”, λέει η Lindesmith.

Οι νοροϊοί είναι πολύ δύσκολο να αναπτυχθούν στο εργαστήριο, “και δεν υπάρχει κανένα μοντέλο με μικρά ζώα για γαστρεντερικές ασθένειες που προκαλούνται από τους ιούς”.

Κάνουμε σαφώς γιγαντιαία βήματα στη βελτίωση αυτών των δεξιοτήτων”, λέει η Lindesmith. “Αλλά δεν έχουμε φτάσει ακόμα εκεί που πρέπει”.

Τα χρόνια πριν από την εμφάνιση του COVID-19, η φυματίωση ήταν υπεύθυνη για τον μεγαλύτερο αριθμό ετήσιων θανάτων παγκοσμίως από μολυσματική ασθένεια.

Πρόκειται για μια ασθένεια των πνευμόνων που προκαλείται από το βακτήριο Mycobacterium tuberculosis και αποτελεί πανδημία εδώ και χιλιάδες χρόνια.

Περίπου το 85%-95% των ατόμων με άθικτο ανοσοποιητικό σύστημα που μολύνονται από φυματίωση περιορίζουν τη μόλυνση και δεν εμφανίζουν ποτέ ενεργό πνευμονική νόσο.

Και μερικοί άνθρωποι που έχουν έντονη, συνεχή έκθεση στο βακτήριο, το οποίο μεταδίδεται μέσω σταγονιδίων και αερολυμάτων από άτομα με ενεργό πνευμονική νόσο, προφανώς δεν μολύνονται ποτέ.

Καταπολεμώντας τη φυματίωση

Η κατανόηση αυτών των διαφορετικών μορφών ανθεκτικότητας θα μπορούσε να βοηθήσει στην αναζήτηση εμβολίων, θεραπειών και άλλων τρόπων καταπολέμησης της φυματίωσης, λέει η Elouise Kroon, MD, μεταπτυχιακή φοιτήτρια στο Πανεπιστήμιο Stellenbosch στο Κέιπ Τάουν της Νότιας Αφρικής.

“Αυτό που καθιστά ιδιαίτερα δύσκολη τη μελέτη είναι το γεγονός ότι δεν υπάρχει κανένα χρυσό πρότυπο για τη μέτρηση της λοίμωξης”, λέει.

“Έτσι, αυτό που κάνουμε είναι να συμπεραίνουμε τη μόλυνση από δύο διαφορετικούς τύπους εξετάσεων” – μια δερματική εξέταση και μια εξέταση αίματος που μετρούν διαφορετικά είδη ανοσολογικής απόκρισης σε μόρια του βακτηρίου.

Η Kroon και άλλοι ερευνητές έχουν μελετήσει την αντίσταση στη μόλυνση παρακολουθώντας άτομα που ζουν στο ίδιο νοικοκυριό με άτομα με ενεργό πνευμονοπάθεια ή άτομα που ζουν και εργάζονται σε συνθήκες συνωστισμού σε κοινότητες υψηλού κινδύνου.

Όμως, όλες αυτές οι μελέτες δεν έχουν χρησιμοποιήσει τον ίδιο ορισμό των λεγόμενων αντιστεκόμενων, δεν έχουν τεκμηριώσει την έκθεση με τον ίδιο τρόπο ή δεν έχουν παρακολουθήσει για να διασφαλίσουν ότι οι άνθρωποι συνεχίζουν να έχουν αρνητικά τεστ μακροπρόθεσμα.

Η καλύτερη ένδειξη που έχει προκύψει από τις μέχρι τώρα μελέτες συνδέει την αντίσταση στη μόλυνση με ορισμένες παραλλαγές σε ανοσολογικά μόρια γνωστά ως αντιγόνα HLA τάξης ΙΙ, λέει ο Marlo Möller, PhD, καθηγητής στην Ερευνητική Ομάδα Γενετικής του Ξενιστή της Φυματίωσης στο Πανεπιστήμιο Stellenbosch.

“Αυτό πάντα φαίνεται να εμφανίζεται παντού.

Αλλά τα υπόλοιπα δεν είναι τόσο προφανή”, λέει. “Πολλές μελέτες δεν καταλήγουν στο ίδιο συμπέρασμα.

Είναι διαφορετικό σε διαφορετικούς πληθυσμούς”, γεγονός που μπορεί να είναι απόρροια της μακράς εξελικτικής ιστορίας μεταξύ της φυματίωσης και του ανθρώπου, καθώς και του γεγονότος ότι διαφορετικά στελέχη του βακτηρίου είναι διαδεδομένα σε διαφορετικά μέρη του κόσμου.

Η COVID-19 είναι μια πολύ νεότερη λοιμώδης νόσος, αλλά η διαλεύκανση του τρόπου με τον οποίο προξενεί τόσο σοβαρή ασθένεια όσο και αντίσταση στη μόλυνση εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό στόχο.

Ξεπερνώντας την COVID

Στις αρχές της πανδημίας, η έρευνα της Ανθρώπινης Γενετικής Προσπάθειας COVID, της διεθνούς κοινοπραξίας στην οποία συμμετέχει ο Spaan, συνέδεσε τη σοβαρή πνευμονία από COVID-19 με την έλλειψη ανοσοποιητικών μορίων γνωστών ως ιντερφερόνες τύπου Ι και με αντισώματα που παράγονται από τον οργανισμό και καταστρέφουν αυτά τα μόρια.

Μαζί, αυτοί οι μηχανισμοί εξηγούν περίπου το ένα πέμπτο των σοβαρών περιπτώσεων COVID-19, ανέφεραν οι ερευνητές το 2021.

Μερικές μελέτες από άλλες ομάδες έχουν διερευνήσει την αντίσταση στη μόλυνση COVID-19, υποδηλώνοντας ότι ο μειωμένος κίνδυνος προσβολής από τον ιό συνδέεται με ορισμένους παράγοντες της ομάδας αίματος.

Τα άτομα με αίμα ομάδας Ο φαίνεται να διατρέχουν ελαφρώς μειωμένο κίνδυνο μόλυνσης, για παράδειγμα.

Όμως οι μελέτες που έχουν γίνει μέχρι στιγμής έχουν σχεδιαστεί για την εύρεση κοινών γενετικών παραλλαγών, οι οποίες γενικά έχουν μικρή επίδραση στην ανθεκτικότητα.

Τώρα, οι γενετικοί ερευνητές ξεκινούν μια προσπάθεια να εντοπίσουν γενετικούς παράγοντες ανθεκτικότητας με μεγάλη επίδραση, ακόμη και αν είναι εξαιρετικά σπάνιοι.

Η ομάδα στρατολογεί άτομα που δεν μολύνθηκαν από την COVID-19 παρά τη μεγάλη έκθεση, όπως άτομα που ζουν σε νοικοκυριά όπου όλα τα άλλα μέλη αρρώστησαν ή άτομα που εκτέθηκαν σε ένα περιστατικό υπερδιασποράς αλλά δεν αρρώστησαν.

Όπως και με τη φυματίωση, το να είσαι σίγουρος ότι κάποιος δεν έχει μολυνθεί από τον ιό μπορεί να είναι δύσκολο, αλλά η ομάδα χρησιμοποιεί διάφορες εξετάσεις αίματος για να εντοπίσει τους ανθρώπους που είναι πιο πιθανό να έχουν αποφύγει τη μόλυνση.

Σχεδιάζουν να αλληλουχήσουν τα γονιδιώματα αυτών των ανθρώπων για να εντοπίσουν τα στοιχεία που επηρεάζουν έντονα τον κίνδυνο μόλυνσης, και στη συνέχεια να κάνουν περισσότερες εργαστηριακές μελέτες για να προσπαθήσουν να εντοπίσουν τα μέσα αντίστασης.

Το έργο τους είναι εμπνευσμένο από προηγούμενες προσπάθειες για την αποκάλυψη της έμφυτης αντίστασης στις λοιμώξεις, λέει ο Spaan.

Παρά την έλλειψη γνωστών παραδειγμάτων τέτοιας αντίστασης, είναι αισιόδοξος για τις δυνατότητες που ανοίγονται.

Αυτές οι προηγούμενες προσπάθειες έλαβαν χώρα σε “μια διαφορετική εποχή”, πριν υπάρξουν τεχνολογίες ταχείας αλληλούχισης, λέει ο Spaan.

“Τώρα έχουμε σύγχρονες τεχνολογίες για να το κάνουμε αυτό πιο συστηματικά”.

Η εμφάνιση παραλλαγών του ιού, όπως τα στελέχη Delta και Omicron COVID, αυξάνει το διακύβευμα της εργασίας, συνεχίζει.

“Η ανάγκη να διαλευκάνουμε αυτούς τους έμφυτους μηχανισμούς ανθεκτικότητας στην COVID έχει γίνει ακόμη πιο σημαντική λόγω αυτών των νέων παραλλαγών και της πρόβλεψης ότι θα έχουμε την COVID μαζί μας για χρόνια”.